Introduction

　我々は低分子ペプチドがアルツハイマー病発症の原因となるβ-アミロイドタンパク質を分解することを見出し、このような酵素ペプチドを「Catalytide」と名付けました。Catalytideの発見は、これまでの酵素の概念を覆す極めて興味ある科学的発見であるとともに、アルツハイマー病の治療薬開発や様々な産業への低分子ペプチドの利用を期待させるものです。
　アルツハイマー病（AD) およびパーキンソン病（PD) の 患者数は社会の高齢化に伴い増加の一途を辿っており、大きな社会問題となっています。そのため、早急な治療薬の開発が望まれていますが、多くの開発研究にもかかわらず、現在のところ有効な治療薬の開発には至っていません。我々は低分子ペプチドがアミロイドβの分解促進・凝集抑制だけでなく、パーキンソン病の発症原因となるαーシヌクレインの凝集抑制・凝集体乖離作用を示すことも明らかにしています。このような知見から、低分子ペプチドはADやPD の進行を抑えるばかりでなく、発症後においても症状を改善できる根本的な AD/PD 治療薬になると考えています。
　最近、アメリカ食品医薬品局 によりAD治療薬としてアデュカヌマブが条件付き承認されましたが、アデュカヌマブなどの抗体医薬品の副作用や価格面を考えると一抹の不安が残ります。一方、Catalytideはペプチドであり、①　抗体医薬品に比べ副作用は少なく、かつ安価である、②　最終的にアミノ酸に分解され再利用される、③　経鼻投与が有効であり、かつ毒性が少なく連続投与が可能である、④　誘導体化・修飾が容易であるという特徴を有し、抗体医薬に代わる医薬品としての利用が期待されます。

Current Projects

1．アルツハイマー病治療薬の開発

　アルツハイマー病は、記憶や思考能力がゆっくりと障害され、進行すると家族さえも認識できないようになり、ほとんどの時間ベッド上で過ごす寝たきり状態になる場合もあります。アルツハイマー病は、高齢者における認知症の最も一般的な原因であり、不可逆的な進行性の脳疾患ですが、残念ながら有効な治療法はありません。現在、アルツハイマー病の治療薬として使用されている医薬品も、アルツハイマー病の病態そのものの進行に変化を与えるものでありません。そのため、早急な治療薬の開発が望まれていますが、多くの開発研究にもかかわらず、現在のところ有効な治療薬の開発には至っていません。最近アメリカ食品医薬品局 より承認されたアデュカヌマブに期待が高まっていますが、条件付き承認であり、抗体医薬品故の副作用を推測すると一抹の不安が残ります。
　アルツハイマー病の発症には、脳内にアミロイドβの凝集性の不溶物が蓄積することが関与しています（図1）。我々は世界で初めて短鎖ペプチド（Catalytide)が不溶性のアミロイドβを加水分解することを示しました。また、凝集性のアミロイドβの乖離を促進して可溶性にする短鎖ペプチドも見つけています。さらに、アルツハイマー病モデルマウス（ APP ノックイン AD モデルマウス）を用いた実験により、Catalytideの中で最も活性の強い9アミノ酸残基からなるJAL-TA9(YKGSGFRMI)が脳内のアミロイドβを加水分解して減少させること証明しました。また、Aβ25-35 脳室内投与アルツハイマー病モデルマウスを用いた実験から、JAL-TA9が発症前の予防効果および発症後の治療効果（認知機能の改善）を有していることを確認しています。さらに、JAL-TA9は静脈注射だけでなく、経鼻投与によっても治療効果の得られることを明らかにしています。

図1

関連特許

Catalytide 特許: OIST　
出願番号 US16/67,764(公開番号US2019/0023741) NOVEL PEPTIDE EXHIBITING HYDROLYTIC ACTIVITY AND USE THEREOF

凝集抑制・凝集体乖離ペプチド特許：高知大学
1. 特願 2020-167404、2020年10月2日、アミロイドβの凝集抑制剤、アミロイドβ凝集疾患用医薬組成物、およびその用途
2. 特願 2021-08513、2021年5月11日、アミロイドβの凝集抑制剤、アミロイドβ凝集疾患用医薬組成物、およびその用途

関連文献

2．パーキンソン病治療薬の開発

　パーキンソン病は、ドパミン神経細胞の減少によりドパミンが減ることにより起きます。ドパミン神経細胞の減少には、ドパミン神経細胞中のα-シヌクレインというタンパク質が凝集して蓄積することが関係しており、α-シヌクレインの凝集体が増えないようにすることが、治療薬開発の大きな目標となっています。
　我々はα-シヌクレインの凝集体の蓄積を抑える作用を示す凝集抑制・凝集体乖ぺプチド（LYZA-3およびYS-RD11）を見つけています。さらに、Syn61-84（α-シヌクレインの61番目から84番目のアミノ酸からなるペプチド）を脳室内に投与したパーキンソン病モデルマウスを用いた実験により、これらのペプチドがSyn61-84投与における運動機能の低下を防ぐことを明らかにしています。LYZA-3 及び YS-RD11 は運動機能低下後の投与、及び低下前の投与の両者で効果を示すことから、予防から治療まで可能な治療薬としての利用が期待されます。

関連特許

凝集抑制・凝集体乖離ペプチド特許：高知大学
1. 特願 2021-08512、2021年5月11日、α―シヌクレインの凝集抑制剤、α―シヌクレイン凝集疾患用医薬組成物、およびその用途

3．筋萎縮性側索硬化症（ALS）、IgA腎症、COVID-19関連の研究

関連特許（申請予定）

Catalytide の応用特許：O-Force 合同会社
1. Catalytide の応用特許（IgA 腎症治療薬）
2. 新規Catalytide の発見と用途（ALS治療薬）